Topografía de las asociaciones entre los factores de riesgo cardiovascular y la pérdida de mielina en el cerebro humano que envejece

Biología de las comunicaciones volumen 6, Número de artículo: 392 (2023) Citar este artículo

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Nuestro conocimiento de los mecanismos que subyacen a la vulnerabilidad de la microestructura de la sustancia blanca del cerebro a los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) es aún limitado. Utilizamos un protocolo cuantitativo de imágenes por resonancia magnética (IRM) en un solo centro para investigar la asociación transversal entre los FRCV y las propiedades del tejido cerebral de los tractos de sustancia blanca en una gran cohorte de residentes comunitarios (n = 1104, rango de edad de 46 a 87 años). años). La hipertensión arterial se asoció con índices de resonancia magnética de densidad axonal y mielina más bajos, en paralelo con un contenido de agua extracelular más alto. La obesidad mostró asociaciones similares, aunque con diferencia de mielina solo en los participantes masculinos. Las asociaciones entre los FRCV y la microestructura de la materia blanca se observaron predominantemente en los tractos límbico y prefrontal. Los factores genéticos, de estilo de vida y psiquiátricos adicionales no modularon estos resultados, pero la actividad física de moderada a vigorosa se vinculó con un mayor contenido de mielina independientemente de los FRCV. Nuestros hallazgos complementan los cambios relacionados con CVRF descritos anteriormente en las propiedades de difusión del agua cerebral que apuntan hacia la pérdida de mielina y la neuroinflamación en lugar de la neurodegeneración.

A pesar de los importantes avances en la cuantificación de los efectos de los factores de riesgo cardiovascular individuales (FRCV) en el cerebro y el comportamiento, nuestro conocimiento de los mecanismos neurobiológicos subyacentes y las interacciones con factores genéticos, ambientales y de estilo de vida modificables aún es limitado. Particularmente en el contexto de una mayor longevidad, la cuestión del impacto potencialmente diferencial de la acumulación de FRCV asociada con el envejecimiento en la microvasculatura y el parénquima del cerebro sigue en disputa.

Tradicionalmente, los FRCV se asocian con mayor frecuencia a la enfermedad cerebral de vasos grandes y pequeños (cSVD, por sus siglas en inglés), que determina el resultado negativo para la salud de las personas1. Uno de los correlatos característicos de imágenes cerebrales de diagnóstico de cSVD relacionado con CVRF detectables en imágenes de resonancia magnética (IRM) es la carga de hiperintensidad de la sustancia blanca (WMH)2. A nivel microestructural, las WMH muestran características histológicas heterogéneas que incluyen diversos grados de desmielinización, pérdida de oligodendrocitos, degeneración axonal, astrogliosis y edema parenquimatoso2,3. De manera similar, la topología de la distribución de WMH en el cerebro (periventricular versus subcortical) está relacionada con las propiedades histológicas diferenciales de WMH y los fenotipos clínicos resultantes3,4.

El resto de características de la cSVD —lagunas, espacios perivasculares dilatados, microhemorragias cerebrales, microinfartos corticales y subcorticales— completan la panoplia fisiopatológica heterogénea y explican la marcada heterogeneidad de las manifestaciones clínicas1,5. La presentación clínica de la cSVD que va mucho más allá de la asociación establecida entre WMH en proyecciones fronto-subcorticales, disfunción ejecutiva y motora4,6,7 sugiere la implicación de áreas corticales involucradas en el lenguaje, la memoria y la visión8. La hipertensión arterial se encuentra, junto con la inflamación crónica, la diabetes, el tabaquismo y la arteriosclerosis, entre los FRCV con mayor evidencia empírica de un impacto en la WMH en la cSVD, mientras que el sexo femenino es un factor de riesgo establecido para microinfartos y lagunas (para una revisión, véase la ref. 1) .

Dada la importancia cada vez mayor para la salud pública del deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, numerosos estudios epidemiológicos en cohortes que viven en la comunidad y clínicamente determinadas se han centrado en el impacto del envejecimiento en la materia blanca del cerebro (WM). Sin embargo, particularmente en los estudios a gran escala, existen deficiencias con respecto a su confianza en los FRCV autoinformados9 o en la no inclusión de los FRCV10,11. También existen desafíos metodológicos relacionados con la interpretación neurobiológica de los resultados obtenidos a partir de los datos de la RM: se debate el uso de imágenes de RM de recuperación de la inversión atenuada por fluidos (FLAIR) de diagnóstico convencional como medidas de desmielinización de las fibras2,12,13. La sensibilidad de las medidas de difusión de agua de la resonancia magnética basada en tensor a los efectos de las propiedades de la fibra de WM en los cambios cognitivos sigue sin estar clara14. Los intentos recientes de utilizar mapas de proporción de resonancia magnética ponderados en T1/T2 para estudiar los efectos de, por ejemplo, el ejercicio aeróbico15 o la apolipoproteína ε4 (ApoE4)16 se ven obstaculizados por la relación poco clara entre estos mapas de proporción y el contenido de mielina en WM y las imprecisiones debidas a a imperfecciones de hardware (por ejemplo, falta de homogeneidad espacial del campo de transmisión de radiofrecuencia B1+17). Como resultado, el estudio de los cambios relacionados con el envejecimiento en las fibras WM en cohortes que viven en la comunidad sigue siendo un desafío18,19.

Los avances actuales en la física de la resonancia magnética permiten la caracterización neurobiológica de las propiedades del tejido cerebral con base en modelos biofísicos20. El modelo de imágenes de densidad y dispersión de orientación de neuritas (NODDI) que utiliza datos de imágenes ponderadas por difusión (DWI) proporciona marcadores de densidad axonal y contenido de agua libre del tejido junto con una estimación de la dispersión de la orientación de las fibras21. Las medidas basadas en la relaxometría de la saturación de transferencia de magnetización (MTsat) son indicativas de la mielinización de las fibras y, por lo tanto, son complementarias a las medidas basadas en DWI (para una revisión, consulte la ref. 22).

En este estudio, buscamos proporcionar una vista centrada en la anatomía del cerebro, al tiempo que se tienen en cuenta los fenotipos de comportamiento, el riesgo genético de ApoE y los factores de estilo de vida. Combinamos medidas NODDI derivadas de DWI con contraste MTsat dentro de tramos específicos del sujeto para modelar la densidad axonal, el agua libre extracelular, el volumen del tracto y el contenido de mielina en una cohorte de mediana edad y vida tardía de una comunidad a gran escala adquirida en un solo centro. Encontramos que los FRCV, particularmente la hipertensión, se asociaron con un menor contenido de mielina y densidad axonal, y con un mayor contenido de agua en los tractos WM de áreas predominantemente límbicas y prefrontales. Contrariamente a nuestra hipótesis, factores como la depresión, el bajo nivel educativo o la falta de actividad física no exacerbaron las diferencias de WM relacionadas con los FRCV. Nuestro hallazgo de que los participantes masculinos mostraron una disminución de mielina relacionada con la obesidad, mientras que las participantes femeninas no, destaca posibles diferencias morfológicas o metabólicas entre sexos cuyo impacto en la anatomía del cerebro debe investigarse más a fondo.

De los 1167 participantes del estudio CoLaus|PsyCoLaus para los que se disponía de datos completos de resonancia magnética, 63 se excluyeron del análisis en función del control de calidad cuantitativo sensible al movimiento de la cabeza en el escáner23 y una inspección visual de las imágenes para detectar anomalías morfológicas graves (para obtener más detalles, ver Métodos y ref. 24). Las características demográficas y de FRCV de los 1.104 participantes restantes se describen en la tabla 1. La edad media fue de 60,1 años (DE = 9,1, rango 46-87) y 561 (50,8%) eran mujeres. El FRCV más frecuente fue el tabaquismo (el 56,3% de la muestra eran fumadores actuales o pasados), seguido del índice de masa corporal (IMC) elevado; el 55% de la muestra tenía un IMC > 25), el índice cintura-cadera (RCC) elevado; 54% con RCC > 0,9 para hombres o > 0,85 para mujeres), dislipidemia (37%), hipertensión (35,7%) y diabetes (6,5%). La puntuación media agregada de FRCV (aCVRF), definida como la suma de los seis FRCV examinados (ver ref. 9), fue de 2,4 (SD = 1,5). En promedio, los hombres tenían una mayor prevalencia combinada de FRCV, mayor nivel educativo, mayor volumen intracraneal, menor prevalencia de depresión mayor reciente, hacían menos actividad física de moderada a vigorosa (MVPA) y consumían más alcohol que las mujeres. La edad y el riesgo de ApoE no difirieron entre sexos.

En las imágenes de RM ponderadas por difusión, aplicamos TractSeg25, un método automatizado basado en el aprendizaje profundo, para segmentar la WM de cada individuo en 31 zonas de interés compuestas por 14 zonas de asociación, 4 zonas de proyección, 6 zonas límbicas y 7 segmentos. del cuerpo calloso (ver Fig. 1 y Métodos para más detalles). Luego tomamos muestras y promediamos mapas derivados de MRI indicativos del contenido de mielina (MTsat), densidad axonal (fracción de volumen intracelular; ICVF), agua libre (fracción de volumen isotrópica; ISOVF) y volumen del tracto (número de vóxeles). Los valores de desviación estándar y promedio para cada tracto se muestran en Datos complementarios 1. En las siguientes secciones, usamos indistintamente los nombres de los índices de resonancia magnética (MTsat, ICVF, ISOVF) y las propiedades del tejido cerebral que indican (mielina, densidad axonal, agua libre ) según el modelo biofísico subyacente20, con el objetivo de facilitar la lectura. Reconocemos que los presentes resultados se refieren a mapas de resonancia magnética que no son medidas directas ni perfectas de las propiedades histológicas subyacentes del tejido.

De izquierda a derecha: vista sagital desde la izquierda, vista axial desde abajo, vista coronal desde el frente. FA fascículo arqueado, CG haz del cíngulo, CST tracto corticoespinal, FX fórnix, IFOF fascículo frontooccipital inferior, ILF fascículo longitudinal inferior, MLF fascículo longitudinal medio, O radiación óptica, SLF fascículo longitudinal superior, UF fascículo uncinado.

Observamos asociaciones lineales y cuadráticas entre la edad y las características de la microestructura de WM. En todos los tractos, se observó el siguiente patrón: con mayor edad y edad2, la media de MTsat fue más baja, la media de ICVF fue más baja excepto en el fórnix donde fue más alta, la media de ISOVF fue más alta y el volumen fue más bajo (coeficientes de regresión detallados y p- los valores se muestran en Datos complementarios 2).

Usando modelos de regresión lineal, investigamos asociaciones transversales entre la microestructura de WM y seis FRCV, ajustando por edad, edad2, sexo y volumen intracraneal total. Las propiedades de la microestructura de WM se asociaron principalmente con hipertensión arterial, IMC alto, WHR alto y diabetes (Fig. 2 y Datos complementarios 3). La hipertensión se asoció con un aumento de agua libre (ISOVF) en todos los tractos WM excepto en la tribuna del cuerpo calloso (CC); con mielina disminuida (MTsat) en todos los tractos excepto en los fascículos longitudinales inferior, medio y superior (ILF, MLF, SLF I) y CC posterior; con densidad axonal disminuida (ICVF) en fascículo arqueado (AF), SLF II y III, cíngulo (CG), fascículo uncinado (UF) y CC anterior, pero con densidad axonal aumentada en fórnix izquierdo (FX).

Los modelos se ajustaron por edad, edad2, sexo y volumen intracraneal total. Se analizaron los índices de resonancia magnética de la densidad axonal específica del tracto (ICVF), el agua libre (ISOVF), el contenido de mielina (MTsat) y el volumen del tracto. Los β estandarizados se muestran como círculos rellenos para asociaciones significativas (p corregido por FDR < 0,05) y como cruces para asociaciones no significativas (p corregido por FDR ≥ 0,05). El eje x contiene los 31 tractos de interés coloreados y agrupados, como en la Fig. 1, por tractos de asociación (tonos de azul), tractos de proyección (marrón), tractos límbicos (rosa/rojo) y cuerpo calloso (amarillo/rojo). verde). FA fascículo arqueado, IMC índice de masa corporal, CC cuerpo calloso (1 = tribuna, 2 = rodilla, 3 = cuerpo rostral, 4 = parte anterior del cuerpo, 5 = parte posterior del cuerpo, 6 = istmo, 7 = esplenio), CG haz del cíngulo, CST tracto corticoespinal, fórnix FX, fracción de volumen intracelular ICVF, fascículo fronto-occipital inferior IFO, fascículo longitudinal inferior ILF, fracción de volumen isotrópico ISOVF, fascículo longitudinal medio MLF, saturación de transferencia de magnetización MTsat, O radiación óptica, fascículo longitudinal superior SLF , fascículo uncinado UF, relación cintura-cadera RCC.

Un IMC alto se correlacionó con mielina disminuida en la mayoría de los tractos de asociación, límbico y calloso; con mayor contenido de agua en la mayoría de las extensiones del hemisferio derecho; con aumento de la densidad axonal en el FLM, FX, tracto corticoespinal (CST) y CC posterior; y con disminución del volumen en el istmo y la parte media del cuerpo del SLF II y III, CG y CC.

El WHR alto se asoció con una disminución de la mielina en los tractos de asociación izquierdos, excepto en el SLF, los tractos límbicos bilaterales y la rodilla CC; con aumento del contenido de agua en el fascículo fronto-occipital inferior (IFOF), CST, FX, radiación óptica (OR) y CC posterior; con disminución de volumen en el medio cuerpo AF, SLF II y III, CST, CG y CC; y con mayor densidad axonal en el FX.

La diabetes se asoció con un mayor contenido de agua en los tractos IFOF y de proyección; con densidad axonal disminuida en AF, IFOF, SLF II y III, CG, UF y CC anterior; con disminución de volumen en UF, proyección y tractos callosos; y con mielina disminuida en el IFOF.

La dislipidemia y el tabaquismo mostraron pocas asociaciones, principalmente en el FX con disminución de mielina, pero aumento del contenido de agua y densidad axonal. La dislipidemia también se asoció con una disminución de la densidad axonal en el SLF izquierdo y el CC anterior, mientras que el tabaquismo mostró un aumento del contenido de agua en el IFOF y el OR.

Los coeficientes β estandarizados, que representan la diferencia en unidades SD entre individuos con y sin un FRCV dado, variaron de –0,26 a –0,14 para MTsat, 0,13 a 0,46 para ISOVF, –‍0,38 a 0,29 para ICVF y –0,29 a – 0,09 para volumen en asociaciones significativas, lo que corresponde a tamaños de efecto pequeños a intermedios. Los tamaños del efecto relativamente más grandes observados para la diabetes y la disminución de la densidad axonal se mantuvieron similares cuando se ajustaron para los otros cinco FRCV, pero ya no fueron significativos debido a errores estándar más grandes, lo que indica una mayor incertidumbre de estas asociaciones (ver Datos complementarios 3 y Figura complementaria 10 ). Por otro lado, los tamaños del efecto de la diabetes y el aumento del contenido de agua fueron menores al ajustar por otros FRCV, lo que podría deberse a la varianza compartida con la hipertensión.

Para probar si había un patrón espacial en las asociaciones de extensiones de WM con CVRF, realizamos una agrupación jerárquica de extensiones en función de sus patrones de asociación con CVRF. Identificamos cuatro grupos de tractos (Fig. 3a). El primer grupo estaba compuesto por FX bilateral y se caracterizaba por una asociación generalizada de FICV con FRCV (Fig. 3b). El segundo grupo se centró en la región temporo-parietal (ILF bilateral, MLF izquierdo y SLF I derecho) y se asoció con FRCV exclusivamente a través de ISOVF y MTsat. El tercer grupo contenía tractos de proyección (CST bilateral y OR derecho) y el CC posterior, para mostrar asociaciones de FRCV principalmente con ISOVF. El cuarto grupo estaba formado por la asociación prefrontal y los tractos límbicos (AF bilateral, CG, SLF II y III y UF derecho) y el CC anterior. Los cuatro mapas de MRI, especialmente ICVF y MTsat, determinaron la asociación de este grupo con CVRF. Ocho tractos, entre los cuales IFOF bilateral y la tribuna CC, no pertenecían a ningún grupo basado en el umbral definido (65% de la distancia máxima de Jaccard entre tractos). La UF izquierda estaba cerca del grupo 2 pero no alcanzó el umbral de inclusión.

a Agrupación jerárquica de tramos basada en la distancia de Jaccard entre patrones de asociación con FRCV (significativo frente a no significativo). Azul (grupo 1), naranja (grupo 2), verde (grupo 3) y rojo (grupo 4) indican grupos de extensiones con una distancia entre extensiones <65 % de la distancia máxima. El gris indica todos los demás distritos (es decir, no agrupados). b Porcentaje medio de FRCV asociados significativamente con cada uno de los cuatro grupos que se muestran en a, para volumen, ICVF, ISOVF y MTsat por separado. Cada punto representa un tramo. FA fascículo arqueado, CC cuerpo calloso (1 = tribuna, 2 = rodilla, 3 = cuerpo rostral, 4 = parte anterior del cuerpo, 5 = parte posterior del cuerpo, 6 = istmo, 7 = esplenio), CG haz del cíngulo, CST tracto corticoespinal, Fórnix FX, fracción de volumen intracelular ICVF, fascículo fronto-occipital inferior IFO, fascículo longitudinal inferior ILF, fracción de volumen isotrópico ISOVF, fascículo longitudinal medio MLF, saturación de transferencia de magnetización MTsat, O radiación óptica, fascículo longitudinal superior SLF, fascículo uncinado UF.

El aCVRF, una puntuación acumulativa que consiste en la suma de los seis CVRF examinados, se correlacionó positivamente con el contenido de agua en casi todos los tramos; negativamente con mielina en todos los tractos límbicos y de asociación, y el CC anterior; negativamente con el volumen de la AF, IFOF, SLF II, CG, FX y posterior CC; positivamente con densidad axonal en el FX y negativamente con densidad axonal en el CC anterior (Fig. 4 y Datos complementarios 4). βs estandarizados, correspondientes al cambio SD en los parámetros del tracto con la presencia de cada FRCV adicional, varió de -0,08 a -0,05 para MTsat, 0,05 a 0,12 para ISOVF, -0,06 a 0,13 para ICVF y -0,08 a -0,03 para volumen .

Los modelos se ajustaron por edad, edad2, sexo y volumen intracraneal total. Se analizaron los índices de resonancia magnética de la densidad axonal específica del tracto (ICVF), el agua libre (ISOVF), el contenido de mielina (MTsat) y el volumen del tracto. Los β estandarizados se muestran como círculos rellenos para asociaciones significativas (p corregido por FDR < 0,05) y como cruces para asociaciones no significativas (p corregido por FDR ≥ 0,05). El eje x contiene los 31 tractos de interés coloreados y agrupados, como en la Fig. 1, por tractos de asociación (tonos de azul), tractos de proyección (marrón), tractos límbicos (rosa/rojo) y cuerpo calloso (amarillo/rojo). verde). FA fascículo arqueado, CC cuerpo calloso (1 = tribuna, 2 = rodilla, 3 = cuerpo rostral, 4 = parte anterior del cuerpo, 5 = parte posterior del cuerpo, 6 = istmo, 7 = esplenio), CG haz del cíngulo, CST tracto corticoespinal, FRCV factor de riesgo cardiovascular, fórnix FX, fracción de volumen intracelular ICVF, fascículo frontooccipital inferior IFO, fascículo longitudinal inferior ILF, fracción de volumen isotrópico ISOVF, fascículo longitudinal medio FLM, saturación de transferencia de magnetización MTsat, radiación óptica OR, fascículo longitudinal superior SLF , UF fascículo uncinado.

Las interacciones entre los FRCV y el sexo se observaron principalmente en el contenido de mielina. La Figura 5 muestra los β estandarizados específicos del sexo para todos los modelos en los que la interacción CVRF × sexo fue significativa. En múltiples tramos, los valores de MTsat se asociaron negativamente con un IMC alto y una WHR alta en participantes masculinos (β ∈ [–0.40, –0.26]) pero no femeninos (β ∈ [–‍0.06, 0.11]) (ver Datos complementarios 3 para detalles). La asociación entre el tabaquismo y el ISOVF en la FA, SLF I y III, CG, UF y CC genu fue positiva en los participantes masculinos (β ∈ [0.23, 0.28]) pero negativa en las participantes femeninas (β ∈ [–0.15, –0.05] ). En casi todos los tractos del hemisferio derecho, un aCVRF más alto se vinculó con un MTsat más bajo en los participantes masculinos pero no en las mujeres (Fig. 5 y Datos complementarios 4). Las asociaciones completas de microestructura de WM con CVRF se muestran para participantes masculinos y femeninos por separado en las figuras complementarias. 1 y 2

Se analizaron los índices de resonancia magnética de la densidad axonal específica del tracto (ICVF), el agua libre (ISOVF), el contenido de mielina (MTsat) y el volumen del tracto. Los modelos específicos de sexo incluyeron la edad, la edad2 y el volumen intracraneal total como covariables. El eje x contiene los 31 tractos de interés coloreados y agrupados, como en la Fig. 1, por tractos de asociación (tonos de azul), tractos de proyección (marrón), tractos límbicos (rosa/rojo) y cuerpo calloso (amarillo/rojo). verde). FA fascículo arqueado, IMC índice de masa corporal, CC cuerpo calloso (1 = tribuna, 2 = rodilla, 3 = cuerpo rostral, 4 = parte anterior del cuerpo, 5 = parte posterior del cuerpo, 6 = istmo, 7 = esplenio), CG haz del cíngulo, CST tracto corticoespinal, factor de riesgo cardiovascular FRCV, fórnix FX, fracción de volumen intracelular ICVF, fascículo frontooccipital inferior IFO, fascículo longitudinal inferior ILF, fracción de volumen isotrópico ISOVF, fascículo longitudinal medio FML, saturación de transferencia de magnetización MTsat, O radiación óptica , fascículo longitudinal superior SLF, fascículo uncinado UF, relación cintura-cadera WHR.

La edad y la edad2 interactuaron con la diabetes en casi todos los volúmenes del tracto. Los β asociados con los efectos principales de la edad y la edad2 y sus interacciones con la diabetes fueron negativos (Datos complementarios 5), lo que indica que las pendientes negativas relacionadas con la edad de los volúmenes del tracto WM fueron más pronunciadas en personas con diabetes que en personas sin diabetes, como se ilustra en Complementario. Fig. 3. Lo mismo ocurrió con el tabaquismo y el volumen del FX derecho. No hubo más interacciones significativas entre los FRCV (incluidos los FRCV) y la edad o la edad2.

Para cada tracto, definimos regiones de materia gris cortical (GM) semilla y objetivo (Fig. 6a), que analizamos en busca de asociaciones de volumen y MTsat con CVRF utilizando modelos idénticos a los de los tractos WM. La Figura 6b-d muestra los β estandarizados para las asociaciones de la región de la semilla, el tracto y la región objetivo con hipertensión arterial e IMC estratificados por sexo. La WHR estratificada por sexo, diabetes, dislipidemia, tabaquismo y aCVRF se muestra en la Fig. 4 complementaria. En general, MTsat se asoció más fuertemente con los CVRF que con el volumen. En individuos con hipertensión (Fig. 6b) observamos tres patrones: (i) los tractos límbicos mostraron mielina más baja en las estructuras de las semillas pero no en los objetivos, lo que sugiere un gradiente de desmielinización anterior-posterior; (ii) los tractos fronto-parietal (SLF II y III), fronto-occipital izquierdo (IFOF) y de proyección mostraron una disminución generalizada de mielina (es decir, en la semilla, el tracto y el objetivo); y (iii) las regiones GM parietal y occipital (objetivos de ILF, MLF y SLF I, semillas y objetivos de CC istmo y esplenio) mostraron mielina reducida en ausencia de diferencias significativas de mielina en los tractos. En los participantes masculinos, los correlatos estructurales del cerebro de un IMC alto (Fig. 6c) y WHR (Fig. 4a complementaria) se superponían en gran medida. Si bien casi todos los tractos de WM mostraron mielina más baja con un IMC más alto, este fue solo el caso en algunas regiones de GM, ubicadas principalmente en las cortezas parietal y motora. La pérdida de volumen fue paralela a la disminución de la mielina pero con tamaños de efecto más pequeños. En las participantes femeninas con un IMC alto, observamos mielina reducida en las áreas sensoriomotoras. El resto del cerebro no mostró asociaciones significativas con IMC o WHR altos, lo que marca un claro contraste con los resultados observados en los participantes masculinos.

Los β estandarizados están marcados con un asterisco para asociaciones significativas (p corregido por FDR < 0,05). a Subregiones constituyentes de la semilla y objetivo de cada tracto. b Asociaciones de GM y WM con hipertensión. c, d asociaciones GM y WM con alto IMC en c participantes masculinos y d femeninos. A/PCG giro cingulado anterior/posterior, fascículo arqueado AF, amígdala amigdalina, giro angular A/L/M/POrG giro orbital anterior/lateral/medio/posterior, índice de masa corporal BMI, corteza calcarina Calc, cuerpo calloso CC ( 1 = tribuna, 2 = rodilla, 3 = cuerpo rostral, 4 = parte anterior del cuerpo, 5 = parte posterior del cuerpo, 6 = istmo, 7 = esplenio), haz del cíngulo CG, tracto corticoespinal CST, Ent. área área entorrinal, polo frontal FRP, fórnix FX, materia gris GM, giro recto GRe, hipocampo, IFO fascículo fronto-occipital inferior, fascículo longitudinal inferior ILF, I/M/SOG giro occipital inferior/medio/superior, I/M /S/TTG giro temporal inferior/medio/superior/transverso, giro lingual LiG, corteza frontal medial MFC, giro frontal medio/superior M/SFG, fascículo longitudinal medio MLF, giro post/precentral (M)Po/PrG (segmento medial) ), MTsat saturación de transferencia de magnetización, Op/Or/TrIFG parte opercular/orbital/triangular de la circunvolución frontal inferior, OCP polo occipital, OFuG circunvolución fusiforme occipital, OR radiación óptica, PHG circunvolución parahipocampal, PO opérculo parietal, Precun precuneus, SCA área subcallosa , fascículo longitudinal superior SLF, corteza motora suplementaria SMC, giro supramarginal SMG, lóbulo parietal superior SPL, polo temporal TMP, fascículo uncinado UF, diencéfalo ventral DC ventral, sustancia blanca WM.

En los modelos que incluían, como covariables adicionales, el nivel educativo, el riesgo de ApoE, el trastorno depresivo mayor (MDD) reciente con episodios atípicos o melancólicos, el consumo de alcohol autoinformado y la MVPA medida, el tamaño de la muestra se redujo en aproximadamente un 45 % debido a la falta de datos (ver Datos complementarios 6 para tamaños de muestra exactos). Para complementar estos modelos "ajustados", realizamos modelos de "control" en el mismo subconjunto de participantes con datos de covariables completos (es decir, con tamaño de muestra reducido) pero sin inclusión de covariables adicionales. En comparación con los modelos presentados anteriormente (con tamaño de muestra completo), los modelos de control dieron como resultado tamaños de efecto similares pero con muchas asociaciones que no sobrevivieron a la corrección para comparaciones múltiples (consulte las Figuras complementarias 5 y 7 y los Datos complementarios 7), lo que demuestra el poder reducido de los más pequeños muestra para detectar efectos. Las asociaciones previamente observadas entre la diabetes y la ICVF ya no estaban presentes, como posible resultado de la pequeña proporción de personas con diabetes dentro de la muestra.

En los modelos ajustados (Figuras complementarias 6 y 7), los resultados fueron similares a los modelos de control, excepto por las asociaciones de MTsat con hipertensión arterial, IMC alto y aCVRF que en múltiples tractos ya no fueron significativos cuando se incluyeron las covariables adicionales (para obtener detalles, consulte Datos complementarios). 6). En esos modelos, el análisis post-hoc mostró que MVPA explicaba parte de la varianza en WM MTsat.

También probamos las interacciones CVRF x sexo en modelos ajustados y de control. Para MTsat en la mayoría de los tractos, las interacciones de IMC × sexo y WHR × sexo siguieron siendo significativas (Figuras complementarias 8 y 9 y Datos complementarios 6 y 7), lo que indica que ninguna de las covariables probadas explicó las diferencias de sexo observadas en las asociaciones de mielina con alto IMC y alto WHR en los modelos de control. En modelos ajustados, las interacciones entre sexo y aCVRF fueron significativas en casi todos los tractos bilateralmente, principalmente para MTsat, pero también para volumen, ICVF e ISOVF, y mostraron una asociación perjudicial en participantes masculinos pero no femeninos. Al igual que en los modelos de control, hubo una interacción diabetes × edad en el volumen de 14 tramos. No hubo interacciones de la edad con los otros FRCV, incluido el aCVRF.

No hubo interacción entre los FRCV y ninguna de las seis covariables adicionales, lo que indica que las diferencias observadas relacionadas con los FRCV en la microestructura de WM fueron las mismas independientemente del nivel educativo, el riesgo de ApoE, el TDM reciente, la actividad física o el consumo de alcohol (Datos complementarios 8).

Para investigar más a fondo las diferencias de sexo observadas en las asociaciones de MTsat con IMC alto y WHR alto, probamos las medidas en las que las participantes femeninas tenían indicadores más saludables que sus contrapartes masculinas y que, por lo tanto, podrían explicar la ausencia de reducción de MTsat en participantes femeninas con IMC alto o alto. WHR. Identificamos dos factores de estilo de vida diferenciales: MVPA y consumo de alcohol (Tabla 1). En modelos ajustados por edad, edad2, sexo, volumen intracraneal total, IMC alto y WHR alto, MVPA se correlacionó positivamente con MTsat en casi todos los tramos, con tamaños de efecto que oscilaron entre 0,08 y 0,12. El consumo de alcohol no se asoció con MTsat (ver detalles en Datos complementarios 9). No hubo interacción MVPA × sexo, lo que indica que una mayor MVPA se asoció con un mayor contenido de mielina independientemente del sexo. No hubo interacción entre la MVPA y el IMC alto o el WHR alto cuando se probaron en hombres y mujeres por separado, lo que indica que en ambos sexos, las asociaciones de IMC-MTsat y WHR-MTsat no fueron diferentes en los rangos de actividad física (Datos complementarios 8).

Nuestro extenso análisis de las asociaciones de CVRF con la anatomía cerebral en una cohorte monocéntrica que vive en una comunidad mostró relaciones dependientes del sexo predominantemente en la microestructura de la materia blanca, en el fondo de la materia gris cortical menos implicada. La combinación de modelos biofísicos basados ​​en relaxometría y difusión permite interpretar nuestros hallazgos como una disminución de mielina relacionada con CVRF paralela a un aumento del contenido de agua en lugar de una pérdida neuronal y/o axonal. Los patrones espaciales obtenidos de la vulnerabilidad específica del tracto y del área cortical muestran las complejas interacciones entre los FRCV individuales, el estilo de vida y la demografía, integrando hallazgos previos centrados en la micro y macroestructura de la materia blanca o gris.

Uno de nuestros principales hallazgos es la disminución de MTsat relacionada con CVRF en los tractos WM, más allá y por encima de los efectos de la edad, en paralelo con un aumento en el contenido de agua. Corroborando los hallazgos previos, la hipertensión arterial, seguida de la obesidad, fue el FRCV con el mayor tamaño del efecto global26,27,28,29. Aunque MTsat es una medida indirecta del contenido de mielina, un metanálisis reciente de biomarcadores de mielina en resonancia magnética lo clasificó entre las medidas que muestran la mayor correlación con la histología30. Cabe destacar nuestro hallazgo de una correlación positiva entre los niveles de actividad física medidos objetivamente y el contenido de mielina en la mayoría de los tractos de WM, independientemente del sexo y los FRCV. Esto se interpreta en el contexto de informes anteriores que muestran que el ejercicio aeróbico tiene efectos beneficiosos sobre la cognición mediada por la mielinización de las regiones WM de mielinización tardía15,31,32.

Si bien la pérdida de mielina puede explicarse por la rigidez arterial asociada a los FRCV, la disminución del flujo sanguíneo y la lesión isquémica que afecta a los oligodendrocitos1,33, nuestros hallazgos de un mayor contenido de agua pueden tener múltiples orígenes, incluida la neuroinflamación34, el edema inducido por microinfarto35,36 o simplemente el cerebro-espinal. líquido que llena el espacio dejado por la mielina perdida37. Uno de los pocos estudios que examinaron los correlatos microestructurales de la hipertensión usando el modelo NODDI también encontró un aumento general en ISOVF que los autores interpretan como un aumento en el contenido de agua libre como resultado de la activación inmunológica proinflamatoria y la lesión tisular, con un posible aumento en la barrera hematoencefálica. permeabilidad38.

Finalmente, el volumen del tracto fue la métrica cerebral menos asociada con los FRCV, lo que subraya las ventajas de medidas microestructurales más específicas como MTsat, ICVF e ISOVF. De hecho, una reducción de volumen puede interpretarse como resultado de desmielinización, pérdida axonal, pérdida de células gliales o una combinación de ellas sin posibilidad de desenredar los diferentes componentes.

Usando el agrupamiento jerárquico, identificamos asociaciones de tractos prefrontales y límbicos caracterizadas por diferencias relacionadas con CVRF en mielina, densidad axonal, contenido de agua y volumen del tracto, lo que apunta hacia una mayor vulnerabilidad. Apoyando la plausibilidad de nuestros hallazgos, las áreas corticales anterior pero no posterior adheridas a los mismos tractos límbicos mostraron mielina intracortical reducida, reforzando la hipótesis de un gradiente de vulnerabilidad anteroposterior28,39. A primera vista, estos resultados no concuerdan con el informe post mortem sobre la falta de tal gradiente40. Sin embargo, dado que nuestros resultados se ajustan a los efectos lineales y no lineales de la edad, la inferencia sobre el gradiente anterior-posterior de la pérdida de mielina es pertinente a los efectos de los FRCV más que al envejecimiento, como se describe en el estudio mencionado anteriormente.

Los patrones espaciales obtenidos también pueden interpretarse desde el punto de vista de la secuencia temporal de eventos. A pesar de la naturaleza transversal de nuestro estudio, nuestros hallazgos se ajustan a la hipótesis de la propagación anteroposterior de la patología41, pero también siguen la hipótesis postulada de último en entrar, primero en salir, que muestra una mayor vulnerabilidad de las regiones cerebrales prefrontales de mielinización tardía28,42 ,43,44 incluidos el cíngulo, el fascículo uncinado y el fascículo longitudinal superior, que alcanzaron el pico de mielinización más adelante en la vida43,45,46. Del mismo modo, hay evidencia acumulada de daño microvascular que comienza en la WM y se extiende a la GM47. Dado el predominio de la disminución de MTsat en comparación con la disminución de ICVF en nuestros resultados, podemos especular que la pérdida axonal relacionada con CVRF es secundaria a la desmielinización de WM, como lo demuestran los estudios en animales y humanos que muestran que los axones están relativamente conservados en áreas desmielinizadas hasta etapas posteriores de pérdida de mielina39,48,49,50.

Reportamos diferencias de sexo en las asociaciones entre MTsat y alto IMC y WHR corroborando hallazgos previos51,52,53. Mientras que los participantes masculinos con IMC o WHR altos tenían menos mielina en promedio que aquellos con IMC o WHR normales, las mujeres con IMC o WHR altos y normales tenían niveles similares de mielina. Esto siguió siendo cierto al ajustar por covariables adicionales que incluyen educación, riesgo de ApoE, depresión reciente y factores de estilo de vida. La explicación más plausible para este hallazgo radica en las presumibles diferencias de sexo en la distribución de la grasa corporal (grasa abdominal subcutánea frente a visceral), como se mostró anteriormente54,55,56, lo que sugiere que la inflamación sistémica asociada con el aumento de la grasa visceral podría afectar la mielinización de los tractos de WM56. Las interpretaciones alternativas incluyen factores hormonales53,57 o la mayor prevalencia de apnea del sueño relacionada con la obesidad en los hombres58,59. Nuestros resultados enfatizan aún más la importancia de incluir el sexo como factor de interés en los estudios que abordan los FRCV y el envejecimiento cerebral60,61.

Contrariamente a nuestra hipótesis, ninguno de los factores adicionales de comportamiento y estilo de vida modificó las asociaciones entre los FRCV y la microestructura de WM. Estudios previos informaron que los subtipos de MDD se correlacionaron con los FRCV, pero con un impacto limitado en la anatomía del cerebro62,63. El papel modulador del alelo ApoE4 en la asociación entre lesión de WM e hipertensión64 o dislipidemia65 no se replicó en nuestro estudio. Una posible explicación es la definición más amplia que adoptamos para el riesgo de ApoE "alto", es decir, portar al menos un alelo ε4, a diferencia del genotipo ε4/ε4 en los estudios citados. Investigaciones previas sugirieron un efecto protector del logro educativo contra el envejecimiento del cerebro y el deterioro cognitivo a través del concepto de reserva cognitiva66,67,68, pero esta opinión se ve cuestionada por resultados contradictorios69,70, entre los que se encuentra un reciente estudio de resonancia magnética longitudinal a gran escala que no encontró efecto protector de la educación71. Nuestros resultados respaldan lo último, sin que se hayan encontrado efectos de interacción entre la edad y el nivel educativo para predecir la varianza en la microestructura de WM. La actividad física explicó parte de la varianza de MTsat, pero no tuvo en cuenta completamente las asociaciones entre los FRCV y el cerebro. Parte de la varianza no explicada restante podría explicarse por genes asociados con cambios microvasculares de WM72,73,74, aunque se cree que la contribución general de los factores genéticos es pequeña75.

Reconocemos varias limitaciones de nuestro estudio. La naturaleza transversal del estudio no permite la inferencia causal sobre las asociaciones observadas. La muestra del estudio proviene de una población urbana suiza; por lo tanto, es posible que los resultados no se generalicen fuera de los países de altos ingresos con una etnia caucásica predominante. Los efectos relativamente grandes informados para la diabetes deben interpretarse con cautela dado el desequilibrio de la muestra (el 6,5 % de los participantes tenía diabetes) y la gran incertidumbre de las estimaciones, especialmente cuando se ajustan los otros FRCV. Dado el enfoque en las conexiones principales cortico-corticales y cortico-espinales, nuestro análisis no incluyó los tractos de materia blanca del estriado, el tálamo y el cerebelo, que se incluirán en estudios futuros. Finalmente, utilizamos métricas cerebrales promediadas por tracto, por lo que la distribución espacial de los efectos dentro de los tractos sigue siendo desconocida.

En conclusión, nuestros resultados proporcionan evidencia de un gradiente de vulnerabilidad anterior-posterior relacionado con FRCV. La actividad física de moderada a vigorosa se asoció con un mayor contenido de mielina independientemente de los FRCV, lo que sugiere la reversibilidad de la desmielinización relacionada con los FRCV a través del ejercicio aeróbico, que debe evaluarse con estudios de intervención. La combinación de MTsat y DWI constituye un marcador radiológico mejorado para la detección temprana de cSVD clínicamente silenciosa, un factor de riesgo de deterioro cognitivo. El análisis longitudinal de seguimiento de la cohorte CoLaus|PsyCoLaus debe investigar la temporalidad de los cambios en la WM y el valor predictivo de las asociaciones informadas sobre resultados clínicamente relevantes.

Nuestro análisis comprendió participantes de BrainLaus24, un proyecto anidado dentro de la cohorte CoLaus|PsyCoLaus, un estudio prospectivo diseñado para evaluar los vínculos entre los factores de riesgo cardiovascular y la salud mental en la población general. La descripción detallada del procedimiento de contratación está disponible en otros lugares76,77. En resumen, 6734 personas de 35 a 75 años fueron reclutadas entre 2003 y 2006 (línea de base) del registro civil de la ciudad de Lausana en Suiza. Hubo tres evaluaciones de seguimiento, una de 2009 a 2013 (primer seguimiento), una segunda de 2014 a 2018 (segundo seguimiento) y otra de 2018 a 2022 (tercer seguimiento). Durante el segundo seguimiento, 1324 participantes también participaron en la investigación de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral (estudio BrainLaus), entre los cuales 1167 participantes completaron el protocolo completo de adquisición de IRM y 157 lo interrumpieron antes del final del protocolo. El estudio CoLaus|PsyCoLaus recibió la aprobación de la Comisión de Ética del Cantón de Vaud (www.cer-vd.ch) y los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito antes de la inclusión.

Adquirimos datos de resonancia magnética en un sistema de cuerpo entero de 3 T (Magnetom Prisma - Siemens, Erlangen - Alemania), con una bobina de cabeza de recepción de radiofrecuencia de 64 canales y una bobina de cuerpo para transmisión. El protocolo de resonancia magnética cuantitativa incluyó tres adquisiciones multieco 3D de tiro rápido de ángulo bajo (FLASH) con ponderación de transferencia de magnetización (MTw: TR = 24,5 ms, α = 6°), ponderación de densidad de protones (PDw: TR = 24,5 ms, α = 6°) y contrastes ponderados en T1 (T1w: TR = 24,5 ms, α = 21°) con resolución isotrópica de 1 mm24,43,78. Utilizamos mapas B1 calculados con imágenes de eco de espín eco-planar 3D y de eco estimulado79,80 (resolución de 4 mm, TE = 39,06 ms, TR = 500 ms) para corregir los efectos de las faltas de homogeneidad del campo de transmisión de radiofrecuencia79,80,81, 82.

El protocolo de imágenes ponderadas por difusión (DWI) consistió en una secuencia ecoplanar 2D con los siguientes parámetros: TR = 7400 ms, TE = 69 ms, factor de aceleración GRAPPA paralelo = 2, FoV = 192 × 212 mm2, tamaño de vóxel = 2 × 2 × 2 mm, tamaño de matriz = 96 × 106, 70 cortes axiales, 118 direcciones de gradiente (15 en b = 650 s mm−2, 30 en b = 1000 s mm-2, 60 en b = 2000 s mm−2 y 13 en b = 0 intercalados a lo largo de la adquisición)43. También adquirimos mapas de campo B0 (secuencia FLASH de doble eco 2D con espesor de corte = 2 mm, TR = 1020 ms, TE1/TE2 = 10/12,46 ms, α = 90°, BW = 260 Hz/píxel) para corregir distorsiones geométricas en datos de imágenes ecoplanares.

Los datos de resonancia magnética cuantitativa se procesaron en el marco de Statistical Parametric Mapping SPM12 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres) utilizando herramientas personalizadas de MATLAB (The Mathworks, Sherborn, MA, EE. UU.) . Realizamos un análisis cuantitativo de la degradación de la imagen debido al movimiento de la cabeza utilizando el índice de calidad introducido en la ref. 83 y una inspección visual para anomalías graves. Los datos de los participantes que no cumplieron con los criterios descritos en la ref. 24 fueron excluidos del análisis posterior. Los mapas MTsat se calcularon utilizando las imágenes MTw, PDw y T1w promediadas en todos los ecos81,84. Usando el enfoque de "segmentación unificada" multicanal en SPM12 y tejidos previos mejorados85, obtuvimos mapas probabilísticos de datos de densidad de protones efectivos y MTsat de materia gris (GM), materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR). Calculamos el volumen intracraneal total (TIV) de los individuos sumando los volúmenes de GM, WM y LCR. De manera similar, para el preprocesamiento posterior de DWI, creamos una máscara cerebral que consiste en la suma de los tres compartimentos de tejido.

Los datos de DWI se preprocesaron con MRtrix386, incluida la eliminación de ruido87 y la eliminación de artefactos de timbre de Gibbs88. Corregimos las distorsiones por corrientes de Foucault y los movimientos del sujeto con la herramienta FSL 5.0 EDDY89. Para la corrección de la distorsión de la susceptibilidad de las imágenes ecoplanares, utilizamos los mapas B0 adquiridos con la caja de herramientas SPM FieldMap90. El campo de sesgo se estimó a partir de la media b = 0 imágenes y se corrigió en todos los datos DWI. Luego alineamos los mapas de difusión preprocesados ​​con las imágenes MTsat utilizando el registro de cuerpo rígido SPM12.

Dentro de MRtrix3, estimamos las funciones de respuesta específicas de tejido (GM, WM y CSF) en 100 participantes seleccionados al azar utilizando el algoritmo msmt_5tt91. Esto fue seguido por la creación de una función de respuesta promedio de grupo que se utilizó para calcular los mapas de distribución de orientación de fibra (FOD) en todos los participantes en función del método de deconvolución esférica restringida de múltiples capas y múltiples tejidos91. Finalmente, normalizamos la intensidad de los FOD92 y extrajimos los picos de FOD93 para la segmentación del tracto.

Para la segmentación de tractos utilizamos TractSeg, un método de segmentación de WM basado en redes neuronales totalmente convolucional, rápido y automático25. Seleccionamos 31 de los 72 tractos disponibles en TractSeg, excluyendo así los tractos cerebelosos, talámicos y estriados. Los tractos seleccionados (Fig. 1) incluyeron fibras de asociación (fascículo arqueado bilateral, fascículo fronto-occipital inferior, fascículo longitudinal inferior, fascículo longitudinal medio y los tres segmentos del fascículo longitudinal superior (I, II, III)), fibras de proyección ( tracto corticoespinal bilateral y radiación óptica), tractos límbicos (haz del cíngulo bilateral, fórnix y fascículo uncinado) y segmentos del cuerpo calloso (tribuna, rodilla, cuerpo rostral/premotor, cuerpo medio anterior/motor primario, cuerpo medio posterior/somatosensorial primario). , istmo y esplenio). Para la segmentación del tracto, usamos los picos FOD obtenidos con MRtrix3 usando el modelo TractSeg preentrenado.

Estimamos mapas de imágenes de dispersión y densidad de orientación de neuritas (NODDI)21 de fracción de volumen intracelular (ICVF) y fracción de volumen isotrópico (ISOVF) a partir de datos de difusión de múltiples capas en todos los valores b adquiridos utilizando la caja de herramientas AMICO94. Tomamos muestras y promediamos ICVF, ISOVF y MTsat dentro de tramos individuales en el espacio nativo de los participantes. Además, el número de vóxeles en cada tramo se utilizó como proxy de su volumen. Para facilitar la comparación de las asociaciones entre la estructura de WM y los CVRF, estandarizamos todos los valores específicos del tracto al establecerlos en una media de cero y una desviación estándar de uno.

Para cada tramo, definimos las regiones semilla y objetivo en el GM utilizando el etiquetado95 basado en la factorización SPM12 que proporcionó las bases para el cálculo del MTsat promedio y el volumen para cada región cortical etiquetada. ICVF e ISOVF no estaban disponibles en el GM. Por convención arbitraria, las regiones de semillas se establecieron en el hemisferio izquierdo para conexiones interhemisféricas y anteriormente para conexiones intrahemisféricas (Fig. 6a).

Del rico conjunto de medidas disponibles (para más detalles, véase 76), definimos los FRCV de la siguiente manera: (i) hipertensión arterial: presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg durante la visita y/o la presencia de tratamiento farmacológico antihipertensivo; (ii) diabetes: glucosa plasmática en ayunas ≥ 7,0 mmol/L y/o la presencia de hipoglucemiantes orales o tratamiento con insulina; (iii) dislipidemia: colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) < 1,0 mmol/L y/o nivel de triglicéridos ≥ 2,2 mmol/L y/o colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) ≥ 4,1 mmol/L o tratamiento hipolipidémico; (iv) el índice de masa corporal (IMC) se calculó como peso/altura2 a partir de las mediciones realizadas durante la visita y el IMC alto se definió como un IMC > 25; (v) la relación cintura-cadera (ICC) se calculó a partir de las circunferencias de cintura y cadera medidas durante la visita y la ICC alta se definió como >0,85 para mujeres o >0,9 para hombres96; y (vi) el estado de tabaquismo se derivó del cuestionario de estilo de vida que incluía información sobre el tabaquismo anterior y actual y se dividió en alguna vez (es decir, actual y/o pasado) vs. nunca fumó. Para evaluar la contribución acumulativa de los FRCV a la estructura de la WM, calculamos las puntuaciones agregadas de los FRCV (aCVRF) sumando la presencia de hipertensión, diabetes, dislipidemia, IMC alto, ICC alta y tabaquismo actual o pasado9.

El nivel educativo más alto se evaluó mediante un cuestionario y se dividió en tres niveles: escuela obligatoria o aprendizaje (bajo), diploma de escuela secundaria o educación secundaria superior (medio) y título universitario (alto). El genotipado se realizó en participantes con 4 abuelos de origen europeo76. El riesgo de apolipoproteína ε (ApoE) se definió como bajo para los genotipos ε2/ε2 y ε2/ε3, intermedio para el genotipo ε3/ε3 y alto para los portadores de al menos un alelo ε4, es decir, para ε2/ε4, ε3/ε4 y genotipos ε4/ε4.

La evaluación psiquiátrica CoLaus|PsyCoLaus77 incluyó la Entrevista diagnóstica semiestructurada para estudios genéticos (DIGS)97. El trastorno depresivo mayor (TDM) fue diagnosticado según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales98. El MDD se definió como reciente si ocurrió en el intervalo desde la evaluación psiquiátrica anterior (intervalo medio entre evaluaciones 4,8 ± 2,0 años). Para los episodios atípicos se requería la presencia de reactividad del estado de ánimo, así como dos de las siguientes cuatro características: (i) aumento del apetito, (ii) hipersomnia, (iii) parálisis de plomo y (iv) sensibilidad al rechazo interpersonal. Para los episodios melancólicos se requería una pérdida de placer o falta de reactividad del estado de ánimo, así como tres de los cinco síntomas siguientes: (i) depresión regularmente peor por la mañana, (ii) despertar temprano en la mañana, (iii) retraso psicomotor o agitación, (iv) disminución del apetito, y (v) culpabilidad excesiva.

La actividad física se midió con un acelerómetro triaxial de muñeca (GENEActiv, Activinsights Ltd., Reino Unido) durante 14 días consecutivos99. Promediamos el tiempo diario en minutos dedicados a la actividad física de moderada a vigorosa en todos los días con al menos 10 h de tiempo de uso diurno, solo cuando hubo al menos 5 días de la semana y 2 días de fin de semana. El consumo de alcohol semanal se evaluó mediante un cuestionario autoinformado y se agrupó en cuatro categorías: no bebedores, bajo (1–6 unidades/semana), moderado (7–13 unidades/semana) y alto (≥14 unidades/semana)100 .

Los análisis se realizaron en datos que no excedieron las 4 desviaciones estándar (SD) de la media de la muestra para cada tramo y mapa por separado (los Datos complementarios 1 muestran la cantidad de observaciones que cumplen con este criterio para cada tramo y mapa). Primero, probamos los efectos de edad lineales y cuadráticos mediante regresiones lineales de mínimos cuadrados ordinarios (OLS) con ecuaciones:

donde el valor del tramo era uno de los cuatro mapas de IRM (MTsat medio, ICVF medio, ISOVF medio o volumen) en uno de los 31 tramos de interés. β1 fue la estimación de interés.

Luego realizamos regresiones OLS con la ecuación:

donde CVRF era uno de los seis factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes, dislipidemia, IMC alto, WHR alto o tabaquismo) y el valor del tracto era uno de los cuatro mapas en uno de los 31 tractos. β1 fue la estimación de interés. Por lo tanto, realizamos 744 pruebas en este análisis (6 CVRF × 4 mapas × 31 tractos). Los FRCV tomaron valores de 0 (ausencia) o 1 (presencia). Luego realizamos una agrupación jerárquica de los 31 tramos en función de la distancia de Jaccard entre sus patrones de asociación con los FRCV (1 para asociaciones significativas y 0 para asociaciones no significativas). Definimos clústeres como grupos de tramos con una distancia <65% de la distancia máxima entre tramos.

Evaluamos las posibles interacciones entre los FRCV y el sexo o la edad con los siguientes modelos:

donde el término de interacción β6 fue la estimación de interés. En modelos con interacción sexual significativa, calculamos el mismo análisis (Ec. 3 sin sexo) en hombres y mujeres por separado.

Para probar la contribución acumulativa de los CVRF a la microestructura de WM, realizamos los mismos pasos (3 a 5 pero sin agrupación de tractos) con la puntuación de aCVRF. Luego repetimos el mismo análisis (3-5 en FRCV individuales y FRCVa) con seis covariables adicionales: nivel de educación, riesgo de ApoE, MDD atípico y melancólico reciente, MVPA y consumo de alcohol. Dado que el tamaño de la muestra se redujo sustancialmente debido a la falta de datos sobre las covariables, también realizamos de 3 a 5 sin las covariables adicionales, pero en el subconjunto de participantes con datos de covariables completos, para permitir la comparación entre los resultados del modelo con y sin covariables adicionales.

Además, probamos los efectos de interacción entre las covariables adicionales y los FRCV:

donde CVRF era uno de los seis CVRF o aCVRF, la covariable era una de las seis covariables adicionales y β7 la estimación de interés.

Para el análisis de semillas GM y región objetivo, realizamos el paso 3 reemplazando las estimaciones del tramo por valores regionales GM como resultado, iterativamente con los seis CVRF y aCVRF. Dadas las interacciones sexuales encontradas con el IMC y la RCC en la WM, separamos a los participantes masculinos y femeninos para el análisis de esos dos FRCV.

Como análisis post-hoc de las interacciones sexuales con un IMC alto y WHR en la predicción de los valores de MTsat, investigamos un posible papel confuso de los factores del estilo de vida (MVPA y consumo de alcohol) y su interacción con el sexo:

donde el estilo de vida fue MVPA o consumo de alcohol y β1(7) y β8(8) las estimaciones de interés.

También probamos el modelo descrito en la ecuación. 6 por separado en hombres y mujeres donde el CVRF era un IMC alto o una WHR alta y la covariable era MVPA.

Como análisis post hoc de los tamaños del efecto relativamente grandes observados en las asociaciones de diabetes, investigamos esas asociaciones en modelos ajustados para todos los demás FRCV:

donde β1 fue la estimación principal de interés, pero β2-6 también se informa para la comparación.

Para todos los análisis, corregimos las comparaciones múltiples entre extensiones, mapas y CVRF utilizando la corrección de tasa de descubrimiento falso (FDR)101. El umbral alfa se fijó en 0,05 en los valores de p corregidos por FDR.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos de la cohorte de CoLaus|PsyCoLaus utilizados en este estudio no se pueden compartir en su totalidad ya que contienen información potencialmente confidencial del paciente. Como se discutió con la autoridad competente, el Comité de Ética de la Investigación del Cantón de Vaud, transferir o compartir directamente estos datos sería una violación de la legislación suiza que tiene como objetivo proteger los derechos personales de los participantes. Los datos no identificables a nivel individual están disponibles para los investigadores interesados, que cumplen con los criterios para acceder al intercambio de datos confidenciales, del CoLaus Datacenter (CHUV, Lausanne, Suiza). Las instrucciones para obtener acceso a los datos de CoLaus utilizados en este estudio están disponibles en https://www.colaus-psycolaus.ch/professionals/how-to-collaborate/.

El código utilizado para el análisis estadístico está disponible en GitLab: https://gitlab.com/otrofimo/brainlaus_cvrf_wm. El análisis se realizó utilizando los paquetes python 3.8.8 pandas 1.2.4, numpy 1.20.1, statsmodels 0.12.2 y scipy 1.6.2.

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Olga Trofímova

Departamento de Psicología, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Ann-Marie G. de Lange

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Ann-Marie G. de Lange

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Mateo Kliegel

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Silvia Stringhini

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Silvia Stringhini

Unidad de Epidemiología de la Población, División de Medicina de Atención Primaria, Hospitales Universitarios de Ginebra y Facultad de Medicina, Universidad de Ginebra, Ginebra, Suiza

Silvia Stringhini

Departamento de Medicina, Medicina Interna, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Pedro Marques-Vidal, Julien Vaucher y Peter Vollenweider

Centro de Investigación en Epidemiología y Psicopatología Psiquiátrica, Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Marie-Pierre F. Strippoli y Martin Preisig

Departamento de Neurología, Max-Planck-Institute for Human Cognitive and Brain Sciences, Leipzig, Alemania

bogdan draganski

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Conceptualización por OT, MK, SS y BD Diseño y metodología del estudio por OT, A.-MGdL, FK y BD Adquisición de datos de RM por GDD, A. Lutti, FK y BD Preprocesamiento de datos de RM por OT, A. Latypova, GDD, A Lutti y BD Preprocesamiento de otros datos por PMV, JV, PV, MPFS y MP Análisis estadístico por OT Visualización de datos por OT y BD Adquisición de fondos por MK, SS y BD Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron a la redacción y revisión del manuscrito .

Correspondencia a Bogdan Draganski.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Biology agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal de manejo: Karli Montague-Cardoso. Los informes de los revisores están disponibles.

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Trofimova, O., Latypova, A., DiDomenicantonio, G. et al. Topografía de las asociaciones entre los factores de riesgo cardiovascular y la pérdida de mielina en el cerebro humano que envejece. Commun Biol 6, 392 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04741-1

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Recibido: 24 de octubre de 2022

Aceptado: 21 de marzo de 2023

Publicado: 10 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-04741-1

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